「我病了三年，四万块钱一瓶的正版药，我吃了三年。房子吃没了，家人也被我吃垮了。」 2 年前一部火遍大江南北的《我不是药神》，让慢性髓系白血病（又称慢性粒细胞白血病，以下简称「慢粒」）患者和他们的生命之药走进了人们的视野。影片中这句台词是很多慢粒患者的真实写照。曾几何时，数万元一瓶、一年数十万元的甲磺酸伊马替尼让慢粒患者们爱恨交加——一方面它维系着病人的生命，让慢粒不再是一个短时间内取人性命的绝症，但另一方面，它高昂的价格也让很多家庭陷入深渊，终身服药的费用更是让很多人想都不敢想的天文数字。 患者面对痛苦，医生亦然。药物是对抗疾病的必需，如果病人无法负担药费，医生就像赤手空拳的战士，纵有知识和同情心也无能为力。「那时候的心情总是很复杂，有时候觉得病人确诊慢粒是不幸中的万幸，因为好歹有药能维持生命；但看到有人因为负担不起费用放弃治疗，到手的希望再次丢掉，心里更不是滋味。」华中科技大学协和深圳医院（南山医院）的刘泽林教授对丁香园如此说到，已经从事血液恶性疾病诊治工作数十年的他经手过不少类似的患者，「天价药让『绝症』变成了『穷病』，但『穷病』对普通家庭来也无异于经济上的『绝症』。」 但在不知不觉间，在《我不是药神》上映刚满两周年的今天，慢粒患者曾经令人揪心的处境已经悄然发生了翻天覆地的变化。「现在已经很少有人再讨论费用的问题或者去哪里买到便宜的正版药，医生也不用提心吊胆地帮病人找仿制药的渠道了」，刘泽林教授说，「现在大家关心的重点，不是费用问题，而是变成了我能不能停药，什么时候能停药了。」 如果说 2016 年后伊马替尼逐步纳入医保让慢粒从「穷病」变成「慢病」的话，治疗上更具革命性的进步——第二代 TKI 药物尼洛替尼和无治疗缓解（TFR）的理念——则是让「穷病」、「慢病」变成了「几乎没病」。这并非夸张，借助新型的药物与治疗理念，很多慢粒患者已经能够在达到一定治疗目标后长时间停药生存。用一些病人的话说，「自从得知可以治疗一段时间后，长时间停药也不会复发，感觉自己好像已经没病了似的。」 图源：知乎 停药过上正常人的生活，在今日的慢粒人群中已并不罕见。 「如果说以前告知患者慢粒这个结果的时候，因为费用的问题（自己的心情）还是喜忧参半的话，现在几乎都是信心满满了」，刘泽林教授说道。停药过上正常人的生活，这个曾经遥不可及的梦想已经成为了很多慢粒患者的现实选择。而这场药物治疗理念带来的肿瘤治疗革命与标杆，给患者带来了多大的期待与希望，也在刘泽林教授最近进行的一次调研中有着很明显的体现。 作者介绍 刘泽林 华中科技大学协和深圳医院（南山医院） 大内科主任、教授 「中国的慢性髓系白血病患者更年轻，发病年龄在 45～50 岁，而西方国家发病年龄在 67 岁。」——这是中国医学科学院血液病医院王建祥教授在 2013 年的一场公开演讲中透露的数据。我国的慢粒患者年龄更轻，是很多血液科医生在临床工作中共同的感受。「更年轻的发病人群意味着患者对疾病治疗更高的现实需求与担忧」 ，华中科技大学协和深圳医院（南山医院）的刘泽林教授跟丁香园说，「如果我们的病人比国外年轻 15～20 岁，就意味着他们要比国外病人多吃 15～20 年的药物。更长时间的用药这不仅代表着更大的费用负担，也意味着更大的药物副作用风险。」 了解患者的现实需求和担忧，就能更好地把更先进的药物和治疗理念及时、有针对性地传递给需要的患者，这就是让刘泽林教授下决心进行这项名为「真实世界中 CML 患者的治疗期待」的慢粒患者调研的主要动机。 调研样本分布 图源：作者提供 调研的数据很大程度上吻合了刘泽林教授日常临床工作中的印象。在这份共计 189 份有效样本的问卷调查中，80% 的慢粒患者的年龄不超过 50 岁。有大约 50% 的慢粒患者希望能够停药，特别是在 30 岁以下的患者中，希望停药者占据了压倒性的多数——即使有人不知道无治疗缓解（Treatment Free Remission，以下简称 TFR）的概念和可能性，但对生活质量的本能追求使得他们依然渴望 TFR。 图源：作者提供 患者对停药的期待也并非空穴来风，而是有着现实基础的——实际上，TFR 的观念早已不只是局限于作为临床研究的终点，而是体现在了治疗理念上。在国家卫健委发布的《成人慢性粒细胞白血病诊疗规范（2018 版）》[1] 中，小于 50 岁的患者也被单独拿出来强调——这部分年轻人群因为生存期长，考虑到终生服药带来的经济负担、低级别副反应对生活质量的影响，TFR 成为这部分患者治疗的首选目标。而对于老年患者，高质量的长期生存则比 DMR（深度分子学反应）和 TFR 显得更加重要。在2020年最新版的 NCCN 指南中，也同样秉承了「年轻患者优先 TFR，年老患者考虑 OS（生存期）」的治疗理念 [2]。 TFR 是 CML 治疗的更高目标，长期维持深度分子学缓解（DMR）是实现 TFR 的必备条件，而TKI（Tyrosine Kinase Inhibitors，酪氨酸激酶抑制剂）则是诱导 DMR 和 TFR 的核心药物。与一代 TKI 伊马替尼相比，尼洛替尼等二代 TKI 在诱导环节的效率和诱导深度上具备显著的优势。在国家卫健委《成人慢性粒细胞白血病诊疗规范（2018 版）》[1] 中，也有相应的描述：「与一代 TKI 伊马替尼相比，二代 TKI 能够更高概率获得 DMR，因此对年轻患者可优先考虑二代 TKI 一线治疗。」 但在选择不同的治疗方案及药物的时候，患者最在意的又是哪些方面呢？医生最青睐的方案，也是最符合患者需求的吗？ 根据刘泽林教授的调研，当被问到如果服用某种药物能够使得未来停药成为可能，最在意的是哪些因素时，「停药成功率」、「停药后发生分子学复发」、「成功停药前服用药物的花费」和「成功停药前用药的时长」是患者选择最多的 4 个方面。 图源：作者提供 「停药成功率」和「停药后发生分子学复发」代表着患者选择一个以 TFR 为临床终点的治疗方案时面临的预期和风险，「成功停药前服用药物的花费」和「成功停药前用药的时长」则代表着患者选择这一方案所付出的代价。 除此之外，药物的副作用、用药期间的生活质量和停药后病情急变的风险也是患者在面临不同治疗方案比较时的参考因素。 当二代 TKI 药物尼洛替尼作为 CML 患者的一线选择时，在患者最为关心的 4 个方面——「停药成功率」、「停药后发生分子学复发」、「成功停药前服用药物的花费」和「成功停药前用药的时长」上——这种药物都有不小的优势。 目前的数据显示，尼洛替尼在诱导 DMR 和 TFR 上都具有显著的优势。在一项名为 ENESTnd 长期临床队列试验中，进行了尼洛替尼一线 CML 治疗与伊马替尼的直接对比。该试验的 1 年期、2 年期、5 年期和 10 年期数据都显示尼洛替尼显著提高了主要分子生物学应答的比例 [3]。此外，根据 ENESTfreedom 和 ENESTop 试验，在一线治疗中停用尼洛替尼和从伊马替尼转换至尼洛替尼后，> 50％ 患者能够长期维持分子生物学应答 [4]。 图源：作者提供 在停药后发生分子学复发后的应对上，得益于尼洛替尼能够更快、更深层次地诱导缓解。这一点，在 ENESTfreedom 和 ENESTop 两项研究中都有明确的数据支持——对于复发后再次开始尼洛替尼治疗的患者，前一项研究分别有 98.9% 和 92.3% 的比例重新获得 MMR（MR3.0）和 MR4.5；而在后一项研究中，则分别有 94.9% 和 93.2% 的患者获得 MR4.0 和 MR4.5——这意味着复发后再次用药重新获得缓解的比例都超过了 90%[4]。停药复发令患者恐惧的另一个原因是，是不是一次停药失败就意味着终身告别了停药后无治疗缓解的可能？对于这个问题，也有研究给出了答案，在另一项名为 A-STIM 的临床研究中，使用尼洛替尼一线治疗的患者，即使是第一次停药失败，也可以再次尝试停药，并能够获得可观的二次停药后 TFR（TFR 2）成功率 [5]。 图源：作者提供 在成功停药前用药的时长上，二代 TKI 尼洛替尼能够更快、更深入地诱导疾病缓解，从而更早实现停药。通过 STIM1、A-STIM、KID、ENESTfreedom 和 ENESTop 等数个大型临床研究，能够明显看出尼洛替尼在诱导 TFR 时间上的显著优势 [4-13]。 图源：作者提供 在真实世界的临床选择中，二代 TKI 尼洛替尼比起一代 TKI 更加昂贵的价格成为了制约不少患者用药的重要原因。但更高的单价不一定意味着成功停药前服用药物的花费更高——这个看起来似乎反直觉的结论也是得益于尼洛替尼能够更快、更深入地诱导疾病缓解，从而更早实现停药。在这份深圳地区一二代 TKI 费用的对比中可以看出，由于尼洛替尼更早实现停药和 4+7 政策下服用一代伊马替尼治疗的患者自费比例的增高，二代 TKI 已经形成了相对于一代药物的治疗成本优势。 一代伊马替尼 vs 尼洛替尼 停药前药物花费对比 图源：作者提供 实际上，尼洛替尼不仅仅是在停药成功率、复发后再次缓解的几率、花费和用药时长这四个患者最关心的关键指标上相比一代 TKI 存在明显优势。根据刘泽林教授的调研，在生活质量、副作用、治疗期间心理压力等其他指标上，尼洛替尼也有优秀的表现。因此，对于初始治疗目标是 TFR 的患者来说，尼洛替尼可作为 CML 治疗的一线优选药物。 但是，更先进的药物和治疗理念不代表患者们就能即刻获益，从理论到实践的这一步还需要医生们更多的努力。对于调研中「约 50% 的患者希望能够实现停药无治疗缓解」这个结果，刘泽林教授坦陈这个数字比他的预期要低得多。「实际上适合 TFR 的人数要比这个数字更多，但很多患者要么不知道，要么知道也处于种种理由不想或不敢停药；甚至有时候患者愿意停药，但家属不同意，因为家属认为医生和患者是在抱着侥幸心理。」 刘泽林教授说，这样的无奈情况现在临床中并不少，因为很多患者和家属不敢相信希望这么快就能够到来，甚至情愿自己多吃几年的药。「实在不同意就继续用药，医保政策倒也支持，或者进行药物减量以降低毒副作用和经济负担，提高患者的生活质量。毕竟医生要尊重患者的知情同意权。患者不同意，我们就尽量把能做的给做好」，刘泽林教授认为这正意味着先进治疗理念和患者教育的重要性，「我们的调研和丁香园的报道，正是推进患者和家属对疾病认知逐渐进步的重要一环。」 同样需要医生和患者关注的，还有用药后临床监测的重要性。在 NCCN 2020 V2 版本的 CML 治疗指南中，对于治疗目的和临床终点为 TFR 的患者，提出了更高的临床监测要求。对于停药第一年的患者，需要每个月进行一次 BCR-ABL1 分子学测试，第二年改为每 2 个月进行一次，第三年及以后如果患者稳定保持主要分子学反应（MMR），则可以进一步降低到每 3 个月一次。如果患者在停药后失去主要分子学反应，则需要在重启 TKI 药物治疗的同时恢复每月 1 次的 BCR-ABL1 分子学检测，直至重新获得 MMR[2]。 图源：作者提供 更高的停药成功率、更低的停药后分子学复发风险、更少的停药前服药物的花费和更短的停药前用药时长——这是我国的 CML 患者们发自内心最渴望的东西，也是尼洛替尼在 TFR 理念下能够给患者的期待带来的最直接回应。尽管这背后需要的是大量临床试验带来的数据证明，需要的是医生和患者对疾病、药物更深层次的认知，也需要医生和患者在治疗过程中更深入的沟通、理解与配合，但这一切都是值得的——用更先进的治疗理念回应患者的期待，用更高的生存质量减少疾病对人生的打击，用更快更彻底的缓解挽救「绝症」阴影下的人生和家庭，这就是科学进步所带来的更高级的人道主义。 专家介绍 张新友 深圳市人民医院血液科主任、教授 张新友说病例： 一句话亮点：在人类与肿瘤的斗争史中，慢粒的四个「第一」，使之成为肿瘤诊治的标杆。 ——第一个被报道的白血病；其致病的费城染色体是第一个发现的肿瘤标志性染色体；致病基因 BCR-ABL1 是人类鉴定的第一个肿瘤标志性基因；其治疗药物伊马替尼，作为全球第一个分子靶向药物，开创了肿瘤靶向治疗的时代。 作为这部斗争史的重要章节，慢粒的治疗首先是追求无治疗缓解，再而通过延长 TFR 的时间，转化为总的生存效益，最终达到治愈之目的。刘教授的调研也反映了患者对 TFR 这一目标的渴望。在以 TFR 为治疗目标的现阶段，已有多种 TKI 药物可供选择，相较于伊马替尼，二代 TKI 能够使患者更快，更高概率获得 DMR，从而达到 TFR 的门槛。 专家介绍 姜义荣 东莞市人民医院血液内科主任 血液内科学科带头人 姜义荣说病例： 一句话亮点：已有一系列的临床研究也证实了 TFR 的可行性，TFR 已然成为部分患者的治疗目标。 刘泽林教授分享的「真实世界慢粒患者的治疗期待」清晰地反映了临床上患者的疾病治疗需求，TFR已然成为部分患者的治疗目标。2020 年 NCCN（V2版）等指南已将「患者意愿」列为治疗慢粒的考虑因素之一。 持续稳定的深层分子学反应是成功停药的基石，二代 TKI 尼洛替尼以其「更快，更深缓解」的优势，成为各大指南推荐实现 TFR 的首选治疗药物。 责编：花花儿 文中图片来源：病例作者 封面图来源：站酷海洛 参考文献 [1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会，成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版)，国家卫健委网站，2018年12月； [2] NCCN Guidelines®, Chronic Myeloid Leukemia Version2 .2020，Hochhaus, A., et al. "European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia." Leukemia (2020): 1-19. [3] Giles F J, Masszi T, Gómez Casares M T, et al. Treatment-free remission (TFR) following frontline (1L) nilotinib (NIL) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): 192-week data from the ENESTfreedom study[J]. 2019. [4] Hughes T P, Boquimpani C, Takahashi N, et al. ENESTop 192-week results: Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) after stopping second-line (2L) nilotinib (NIL)[J]. 2019. [5] Philippe Rousselot, et al. ASH. 2019. oral 27. [6] Mahon F X, Réa D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial[J]. The lancet oncology, 2010, 11(11): 1029-1035. [7]Baccarani M, Deininger M W, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013[J]. Blood, 2013, 122(6): 872-884. [8] Etienne G, Rea D, Guilhot J, et al. Long-term follow-up of the French 1 Stop Imatinib Study (STIM1) in chronic myeloid leukemia patients[J]. 2015. [9] Baccarani M, Deininger M W, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013[J]. Blood, 2013, 122(6): 872-884. [10] Ross D M, Branford S, Seymour J F, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study[J]. Blood, 2013, 122(4): 515-522. [11] Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease[J]. Journal of clinical oncology, 2014, 32(5): 424-430. [12] Lee S E, Choi S Y, Song H Y, et al. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study[J]. Haematologica, 2016, 101(6): 717-723. [13] Lee S E, Choi S Y, Bang J H, et al. Predictive factors for successful imatinib cessation in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib[J]. American Journal of Hematology, 2013, 88(6): 449-454.
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年龄与选择治疗目标之间的关系
从「生存」到「生活」——是什么决定了患者的治疗方案和药物选择
回应患者期待，尼洛替尼是更好的选择
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